Разработка нового таргетного терапевтического лекарственного препарата, эффективного при HER2- экспрессирующих видах рака

Abstract

В данной научно-исследовательской работе проведена разработка линейки новых таргетных лекарственных конструктов на основе HER2-направленного каркасного белка аффибоди (Affibody Medical AB) в качестве молекулы для целевой доставки, конъюгированного с цитотоксическим агентом. В качестве цитотоксического агента были использованы ингибиторы полимеризации тубулина – производное майтанзина (DM1, эмтанзин), производные ауристатина (монометилауристатин E, монометилауристатин F). С целью оптимизации фармакокинетических свойств в качестве междоменных линкеров были изучены линкеры с различным аминокислотным составом и полипептидами для увеличения периода полувыведения.

In the presented research work, the development of novel targeted drug constructs based on HER2-directed Affibody (Affibody Medical AB) conjugated with a cytotoxic agent was performed. The tubulin polymerisation inhibitors used as cytotoxic agent were maytansine derivative (DM1, emtansine), auristatin derivatives (monomethylauristatin E, monomethylauristatin F). In order to optimise pharmacokinetic properties, linkers with different amino acid composition and polypeptides were studied as interdomain linkers to increase the half-life. Preclinical in vitro studies were performed, in vivo pharmacokinetic properties were determined, in vivo biodistribution was evaluated and in vivo experimental therapy was performed in mouse models of tumour with HER2 overexpression.